Doença genética ocular: qual é o risco para os filhos?

O risco para os filhos depende da causa da doença e de como ela pode ser transmitida. Identificar a alteração genética ajuda a tornar essa avaliação mais precisa. Herdar uma alteração no DNA nem sempre significa desenvolver sintomas ou ter a mesma perda visual de um familiar.

Na consulta de genética ocular, a história familiar e os laudos ajudam a organizar essa avaliação. As porcentagens abaixo valem para combinações familiares específicas. A consulta verifica se alguma delas corresponde ao seu caso.

A primeira pergunta é qual alteração explica os achados nos olhos. Condições como retinose pigmentar podem ter diferentes genes e padrões de herança. Na doença de Stargardt, a forma ligada ao ABCA4 costuma ser recessiva, mas há quadros semelhantes com outras causas.

• Diagnóstico e evidência: verificar se a variante foi classificada como causal e se combina com os sinais clínicos.
• Forma de herança: conferir quantas cópias alteradas são relevantes e em qual tipo de DNA está o gene.
• Informação do casal e da família: avaliar se estudar a outra pessoa ou familiares responderá a uma dúvida concreta.

Uma variante de significado incerto, ou VUS, não confirma sozinha a causa e não deve fundamentar decisões reprodutivas. Um laudo negativo ou inconclusivo pode deixar parte do risco sem definição. A análise deve considerar também os limites do teste.¹

Uma pessoa pode carregar uma variante recessiva sem apresentar a doença. Em um modelo autossômico recessivo, alterações causais nas duas cópias de um mesmo gene são necessárias para o quadro. Uma cópia vem de cada genitor. As variantes podem ser iguais ou diferentes.

Se cada pessoa do casal tem uma cópia causalmente alterada no mesmo gene, o modelo clássico prevê, a cada gestação:

• 25%: a criança herda as duas cópias alteradas, uma de cada genitor.
• 50%: herda apenas uma cópia alterada e é portadora no modelo recessivo considerado.
• 25%: não herda nenhuma das duas variantes familiares consideradas.²

Esses números não organizam uma sequência de quatro filhos. Ter uma criança afetada não reduz o risco da próxima gestação nesse modelo. Se os genótipos do casal forem diferentes do exemplo, o cálculo também muda.

Se você tem uma doença recessiva, o risco não é automaticamente de 25%. Esse exemplo considera duas pessoas portadoras, cada uma com uma cópia alterada. Quando uma pessoa tem a doença, é preciso avaliar a combinação genética do casal para calcular o risco.²

Para investigar se o parceiro é portador, o teste deve avaliar o gene envolvido, não apenas a variante encontrada em você. Ele pode carregar outra alteração causadora de doença no mesmo gene. Confirme com a equipe a abrangência e os limites da análise. Um resultado negativo reduz o risco, mas não o elimina.³

Uma única cópia causal pode ser suficiente em certas condições dominantes. No exemplo em que um genitor tem a variante em uma das duas cópias do gene, a chance de transmiti-la é de 50% em cada gestação. Esse número descreve a transmissão daquela variante.²

Herdar a variante não prevê a mesma perda visual do pai ou da mãe. Algumas pessoas podem não desenvolver sintomas; outras apresentam sinais com intensidades diferentes. Essas possibilidades dependem da condição específica.⁴

A posição do gene no cromossomo X muda as possibilidades de transmissão. No modelo usual de cromossomos XX e XY, o pai transmite seu X às filhas e o Y aos filhos. Assim, ele não transmite sua variante ligada ao X diretamente aos filhos meninos.

Se a mãe tem uma variante em um dos seus dois cromossomos X, cada filho ou filha tem 50% de chance de herdar esse X. As consequências de herdá-lo dependem do gene e da condição. Meninas e mulheres com uma cópia alterada também podem apresentar sintomas; não devem ser consideradas apenas portadoras sem avaliação.⁵²

A coroideremia é um exemplo ocular ligado ao X em que mulheres com a variante também podem apresentar alterações. A retinosquise ligada ao X envolve outro gene e costuma ter portadoras com exames normais. A avaliação da família considera a condição específica e os exames de cada pessoa.⁶⁷

Algumas alterações estão no DNA das mitocôndrias, estruturas que ajudam a produzir energia nas células. Esse DNA é transmitido pela linha materna. Homens com uma variante no DNA mitocondrial não a transmitem aos filhos por essa via.

Transmitir uma variante mitocondrial não significa que todos os filhos terão os mesmos sintomas. A quantidade de cópias alteradas pode variar, o que dificulta prever o risco e a intensidade do quadro.

Também existem doenças das mitocôndrias causadas por genes no DNA do núcleo, com outros padrões de herança. Por isso, nem toda doença chamada mitocondrial passa apenas pela mãe. A neuropatia óptica hereditária de Leber é um exemplo de como esclarecer a causa ajuda a orientar a família.⁸

A ausência de parentes com diagnóstico não afasta uma causa genética. Pais podem ser portadores de uma variante recessiva sem sintomas. Outros familiares podem ter sinais leves, ainda não reconhecidos. A idade de manifestação também pode variar.⁵

Uma alteração também pode surgir pela primeira vez na criança. Mesmo quando os exames dos pais são negativos, não se deve presumir risco zero de repetição. A avaliação considera como a variante pode ter surgido. Isso não representa uma escolha nem uma culpa dos pais.⁹

O aconselhamento organiza a informação e respeita as escolhas de cada pessoa. Pode incluir esclarecer o diagnóstico, discutir a utilidade de testar familiares e explicar o que permanece incerto. A conversa sobre ter filhos deve considerar também valores, prioridades e o momento de vida do casal.¹⁰

Um painel de retinopatias ou outra estratégia pode ajudar quando existe indicação. O guia de painel, exoma e genoma explica o alcance da busca. Procurar uma variante familiar e avaliar se um parceiro é portador são perguntas diferentes. Um familiar pode precisar de um teste para uma variante já conhecida; no parceiro, pode ser necessário analisar o gene em busca de outras variantes.³

Os exames dos olhos continuam relevantes. O guia de OCT, função e genética mostra como integrar esses dados. Informações sobre o eletrorretinograma também podem ajudar quando ele faz parte da investigação familiar.

Leve à avaliação com o Dr. Daniel Omote laudos completos e informações de pais, irmãos e outros parentes, incluindo quem não tem sintomas. A biblioteca de genética ocular reúne os guias relacionados. O plano deve esclarecer quais conclusões já são possíveis e o que ainda precisa ser investigado para orientar a sua família.

NIH / National Library of Medicine, MedlinePlus Genetics: modelos de herança, probabilidades, penetrância, variantes novas e aconselhamento. NHS Highly Specialised Service for Rare Mitochondrial Disorders: diretriz de investigação e aconselhamento mitocondrial. ACMG e AMP: limites clínicos da interpretação de variantes. ACMG: recomendações para investigação de portadores e avaliação do parceiro.

1. National Library of Medicine. MedlinePlus Genetics: What are the different ways a genetic condition can be inherited?
2. National Library of Medicine. MedlinePlus Genetics: If a genetic disorder runs in my family, what are the chances that my children will have the condition?
3. National Library of Medicine. MedlinePlus Genetics: What are reduced penetrance and variable expressivity?
4. National Library of Medicine. MedlinePlus Genetics: What is a gene variant and how do variants occur?
5. National Library of Medicine. MedlinePlus Genetics: What happens during a genetic consultation?
6. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, et al. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet. 2023;31(2):148–163.
7. MacDonald IM, Hume S, Zhai Y, Xu M. Choroideremia. Updated March 4, 2021. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington; 1993–2026.
8. Sieving PA, MacDonald IM, Hoang S. X-linked congenital retinoschisis. Updated November 5, 2020. In: GeneReviews. Seattle: University of Washington; 1993–2026.
9. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405–424.
10. Gregg AR, Aarabi M, Klugman S, et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2021;23(10):1793–1806.