Crosslinking corneano

O crosslinking corneano — também chamado de CXL ou cross-linking de colágeno — é um procedimento ambulatorial que reforça a estrutura da córnea. Não é uma cirurgia refrativa no sentido clássico: o objetivo não é eliminar o grau dos óculos, e sim estabilizar a doença e, quando possível, reduzir a deformidade já instalada.

A córnea é a "janela" transparente na frente do olho. No ceratocone ou em outras ectasias, essa janela fica progressivamente mais fina e curva, assumindo um formato de cone. Isso distorce a visão, causa astigmatismo irregular, halos, sombras e troca frequente de grau dos óculos ou das lentes de contato.

O CXL atua exatamente nesse ponto: combinando riboflavina 0,1% com radiação ultravioleta A (UVA) a 365–370 nm, induzimos a formação de ligações covalentes (cross-links) entre as fibrilas de colágeno do estroma corneano. O tecido passa a funcionar como uma trama mais apertada — estudos laboratoriais mostram aumento de 70% a 300% na rigidez da córnea após o CXL padrão.

O procedimento foi descrito pela primeira vez em humanos por Wollensak, Spörl e Seiler em 2003, na Universidade de Dresden. O resultado daquele artigo original — 100% dos olhos tratados tiveram a progressão interrompida — é o marco histórico que fundamenta todo o uso clínico do crosslinking até hoje.

O ceratocone é a principal causa de transplante de córnea no Brasil, respondendo por cerca de um terço de todos os transplantes realizados pelo SUS. O CXL mudou esse panorama: quando feito a tempo, evita que a doença progrida até o ponto em que o transplante se torne a única alternativa.

A principal indicação do crosslinking é o ceratocone progressivo, mas o tratamento é útil em outras situações de fragilidade biomecânica da córnea:

• Ceratocone progressivo — o grupo mais comum, em crianças, adolescentes e adultos jovens com sinais documentados de progressão.
• Ectasia pós-LASIK ou pós-PRK — enfraquecimento e abaulamento progressivo da córnea após cirurgia refrativa a laser.
• Degeneração marginal pelúcida (PMD) — variante ectásica com afinamento em faixa inferior, padrão em "garra de caranguejo" na tomografia.
• Ceratoglobo e outras ectasias raras — avaliados caso a caso.
• Ceratocone pediátrico — em crianças e adolescentes, a indicação é mais liberal: recomenda-se o CXL assim que o diagnóstico é feito, mesmo sem progressão documentada, porque a doença nessa faixa etária é mais agressiva.

Como definimos "progressão"?

O Consenso Global de Ceratocone e Doenças Ectásicas (Gomes et al., 2015) define progressão como alteração consistente em pelo menos dois parâmetros tomográficos. Na prática usamos limiares como Kmax ≥ 1,0 D de aumento em 12 meses, paquimetria mínima reduzida em 10–20 µm, piora de 2 ou mais linhas na acuidade visual corrigida, aumento do astigmatismo ≥ 1,0 D ou mudança miópica ≥ 0,50 D.

Na Ortolan, toda indicação é baseada em dois exames seriados de tomografia de córnea (Pentacam ou equivalente), comparados pelo display de progressão ABCD de Belin. Isso evita indicar o CXL por "ruído" de exame e garante que o tratamento seja feito quando realmente há doença em atividade.

Quem não é candidato ao CXL convencional

• Paquimetria mínima < 400 µm após remoção do epitélio — nesses casos avaliamos técnicas adaptadas como CACXL ou CXL hipo-osmolar;
• Cicatrizes centrais densas com visão já muito comprometida;
• Herpes ocular prévio (risco de reativação);
• Infecções oculares ativas, doença de superfície grave ou olho seco severo;
• Gestação e amamentação — geralmente postergamos o procedimento.

O crosslinking corneano é ambulatorial, feito em centro cirúrgico com anestesia tópica. Não é necessária sedação geral na maioria dos casos, e o paciente vai para casa no mesmo dia com um curativo de lente de contato gelatinosa.

Passo a passo do protocolo de Dresden (padrão-ouro):

• Anestesia tópica com colírios.
• Remoção do epitélio central em uma área de 7 a 9 mm — técnica "epi-off".
• Saturação da córnea com riboflavina 0,1% em dextrana 20%: uma gota a cada 5 minutos por 30 minutos. A córnea fica uniformemente amarelada.
• Confirmação da paquimetria para garantir ≥ 400 µm antes da exposição à luz. Se estiver abaixo, trocamos para protocolos especiais.
• Irradiação UVA a 365–370 nm, 3 mW/cm², por 30 minutos — dose total de 5,4 J/cm². A riboflavina segue sendo reaplicada a cada 5 minutos.
• Lavagem final com solução salina balanceada, colocação da lente de contato terapêutica e prescrição de colírios.

Duração total: cerca de 60 a 75 minutos.

Epi-off ou epi-on?

O epi-off (com remoção do epitélio) é o padrão-ouro, com os melhores dados de longo prazo e a maior magnitude de efeito sobre o Kmax. O epi-on (transepitelial) é mais confortável e tem menor risco de infecção, mas historicamente apresentava resultados menos consistentes. Em outubro de 2025, o FDA americano aprovou o Epioxa (Glaukos) — a primeira formulação epi-on com estudos fase 3 em mais de 400 pacientes — um marco que deve redefinir o debate nos próximos anos.

Crosslinking acelerado

O tempo de irradiação pode ser reduzido aumentando a irradiância, mantendo a mesma dose total (lei de Bunsen-Roscoe). Os protocolos mais usados são o Dresden padrão (3 mW/cm² × 30 min) e o acelerado de 9 mW × 10 min — ambos com a mesma dose de 5,4 J/cm². O Siena Eye-Cross Study 2 (Mazzotta et al., 2021) acompanhou 156 olhos de pacientes jovens por 5 anos com resultados estáveis.

CXL em córneas finas

Para pacientes com paquimetria < 400 µm utilizamos o CXL assistido por lente de contato (CACXL) — uma lente gelatinosa embebida em riboflavina posicionada sobre a córnea — ou o CXL hipo-osmolar (técnica de Thornton), em que uma riboflavina hipotônica faz o estroma inchar antes da exposição UVA. Essas variações permitem tratar praticamente qualquer paciente com ceratocone progressivo, exceto casos muito avançados ou cicatrizados.

O crosslinking é uma das cirurgias oftalmológicas com mais evidência acumulada das últimas duas décadas.

Wollensak 2003 — o estudo original

No primeiro ensaio clínico em humanos (Dresden), 23 olhos com ceratocone progressivo foram acompanhados por 3 a 47 meses: 100% interromperam a progressão, 70% tiveram achatamento da córnea (Kmax −2,01 D em média), 65% melhoraram a acuidade visual corrigida em 1,26 linhas de Snellen, sem complicações sérias.

Siena Eye Cross Study (Caporossi et al., 2010)

363 olhos italianos, seguimento de 4 anos: Kmax −2,0 D, acuidade corrigida +1,9 linhas, acuidade sem correção +2,7 linhas.

RCT Wittig-Silva (Austrália, 2014)

O principal ensaio randomizado com 3 anos de seguimento (50 olhos tratados vs 50 controle): grupo tratado teve Kmax −1,03 D; grupo controle +1,75 D (p < 0,001). É a evidência randomizada que fecha a pergunta "o CXL funciona?" — sim, com magnitude clinicamente relevante.

Mazzotta 2018 — ceratocone pediátrico

Série pediátrica com 10 anos de acompanhamento: estabilização em cerca de 80% dos casos, com perda gradual de efeito em 20–50% dos casos mais agressivos — o grupo que se beneficia de retratamento.

Hansen 2024 — a pesquisa brasileira da USP

Hansen LO, Garcia R, Torricelli AAM, Bechara SJ. Cost-Effectiveness of Corneal Collagen Crosslinking for Progressive Keratoconus: A Brazilian Unified Health System Perspective. Int J Environ Res Public Health 2024, 21(12), 1569 — estudo conduzido pelo Dr. Lucca Ortolan Hansen na USP. Primeira análise de custo-efetividade do CXL no SUS, com microssimulação de 10.000 olhos por braço ao longo da vida. Em 10 anos, 84,1% dos olhos tratados mantiveram boa acuidade visual, contra 72,8% no grupo convencional; e o modelo estimou 968,8 transplantes de córnea evitados a cada 10.000 olhos tratados.

Acuidade visual — o que esperar

• 65–70% dos pacientes ganham alguma melhora visual (1 a 2 linhas de Snellen);
• 30% ganham ≥ 2 D de achatamento na córnea;
• Menos de 5% apresentam piora leve, geralmente por haze transitório;
• O objetivo principal é estabilizar, não corrigir: óculos, lentes rígidas, esclerais ou anéis intraestromais continuam sendo as ferramentas para maximizar a visão após o CXL.

O ceratocone na infância e adolescência é uma doença diferente — e o crosslinking tem um papel ainda mais estratégico nessa faixa etária.

Em 2024, o Dr. Lucca Ortolan publicou uma revisão sistemática de escopo sobre a epidemiologia do ceratocone pediátrico (Hansen et al., Int Ophthalmol 2024; PMID 38347389). A revisão analisou 76 estudos e consolidou três conclusões centrais:

1. O ceratocone é muito mais comum do que se pensava. O número clássico de 1 em 2.000 vem de um estudo de Minnesota de 1986, com métodos ultrapassados. Estudos modernos com tomografia de Scheimpflug revelam prevalências 5 a 10 vezes maiores: 1:375 no registro nacional da Holanda (Godefrooij 2017, PMID 28039037); 1:334 crianças com ceratocone definido e 1:223 somando suspeitos, em 2.007 crianças de Chicago avaliadas com Pentacam HR (Chan 2024, PMID 38345011); e prevalência global agrupada de 1,38 por 1.000 em meta-análise de 7,16 milhões de indivíduos em 15 países (Hashemi 2020, PMID 31498247).

2. O diagnóstico é tardio porque a doença inicial é assintomática ou se confunde com "astigmatismo que muda muito". Qualquer criança ou adolescente com aumento rápido de astigmatismo, troca frequente de grau, histórico familiar de ceratocone, atopia (rinite, asma, dermatite) ou coceira crônica nos olhos deve fazer tomografia de córnea.

3. A progressão é mais rápida na criança — tipicamente 2 a 3 vezes mais acelerada que no adulto. Por isso os consensos internacionais recomendam CXL imediato ao diagnóstico pediátrico, sem exigir progressão documentada.

Coçar os olhos: o fator que o paciente controla

O ato de coçar os olhos — especialmente ao acordar — é o fator de risco modificável mais associado ao ceratocone. Em meta-análise recente, o odds ratio do hábito de coçar foi de 3,09. Toda família com histórico de ceratocone, atopia, rinite alérgica ou síndrome de Down precisa receber essa orientação de forma explícita: coçar os olhos é o principal vilão.

Retratamento pediátrico

Entre 20% e 50% das crianças tratadas voltam a progredir em 3 anos — mais do que adultos. Os fatores de risco independentes são cone paracentral (OR 3,21) e paquimetria < 450 µm (OR 4,54). O retratamento com novo CXL é seguro e eficaz na prática totalidade dos casos — faz parte do plano de cuidado de longo prazo, não um "fracasso" do primeiro tratamento.

Esta é a seção em que a pesquisa do Dr. Lucca Ortolan se traduz em impacto direto para o paciente brasileiro — porque responde a uma pergunta concreta: "o CXL compensa, do ponto de vista do sistema público?" A resposta, publicada em 2024, é inequívoca. Para o panorama em linguagem mais acessível, leia também a síntese da pesquisa de doutorado da USP sobre crosslinking no SUS.

O estudo em linguagem simples

O modelo simulou duas coortes idênticas de 5.000 pacientes de 18 anos (10.000 olhos) cada, durante toda a vida. Um grupo recebeu CXL no início; o outro recebeu tratamento convencional (óculos, lentes rígidas, transplante quando necessário). As transições entre estados de acuidade visual, progressão e necessidade de transplante foram calibradas a partir dos melhores dados internacionais e custeadas pelos valores reais da tabela SUS.

Os números

• ICER: USD 58,26 por QALY ganho (IC 95%: 58,17–58,36) — cerca de 145 vezes abaixo do limiar de custo-efetividade recomendado pela OMS para o Brasil;
• Benefício monetário líquido incremental (INMB): USD 11.613,82 por paciente (BRL 58.069,13);
• Transplantes evitados: 968,8 por 10.000 olhos tratados;
• Em 10 anos: 84,1% dos olhos tratados com CXL mantiveram boa visão, contra 72,8% no grupo convencional;
• Em análise probabilística, o CXL é a estratégia mais custo-efetiva em todos os cenários acima de um limiar de apenas USD 800 — menos de 10% do PIB per capita brasileiro.

O que isso quer dizer na prática

No Brasil, o custo do CXL na tabela SUS é de BRL 392,60. O custo de um transplante penetrante de córnea é de BRL 2.070. A razão é de aproximadamente 1:5,3 — e essa é uma das razões pelas quais o CXL é ainda mais custo-efetivo no Brasil do que em países de alta renda, onde a diferença entre os dois procedimentos é menor.

O ceratocone responde por cerca de um terço dos transplantes de córnea no SUS. Em 2014, o sistema público gastou USD 2,7 milhões em 4.234 transplantes só para ceratocone. A pesquisa da USP mostrou, com rigor matemático, que fazer o CXL no tempo certo não só é melhor para o paciente como economiza dinheiro para o sistema público.

O CXL está incorporado ao SUS desde 2016, após recomendação da CONITEC. Na saúde suplementar, a cobertura pelo rol da ANS ainda é inconsistente — a tese do Dr. Hansen na FMUSP inclui recomendações formais para expandir essa cobertura.

O crosslinking é ambulatorial — o paciente vai para casa no mesmo dia, com o olho protegido por uma lente de contato gelatinosa terapêutica.

Primeiros 3 a 5 dias

Nesses primeiros dias o paciente sente desconforto moderado a intenso, com fotofobia, lacrimejamento e visão embaçada — é uma sensação semelhante a uma abrasão corneana, enquanto o epitélio se regenera. Prescrevemos analgésicos orais, colírios antibióticos, lubrificantes abundantes e, quando necessário, cicloplégicos. A lente de contato terapêutica permanece por 3 a 5 dias e é retirada no consultório após a reepitelização.

Primeiras 2 a 4 semanas

Corticoide tópico em esquema decrescente por 4 a 6 semanas. Lubrificantes frequentes e óculos escuros ao sair de casa. Visão flutuante é normal: a córnea está remodelando. Evite piscina, mar, academia, maquiagem e esforço físico pesado por pelo menos 2 semanas. A maior parte dos pacientes retoma atividades leves em 5 a 7 dias.

De 3 a 12 meses

Fazemos tomografia de córnea em 3, 6 e 12 meses para acompanhar a resposta. O haze (opacidade leve) costuma aparecer entre o 1º e o 3º mês e desaparecer até o 12º mês. Pequenas flutuações de visão são esperadas; o ajuste final de óculos ou lentes de contato costuma ser feito a partir do 3º a 6º mês.

Acompanhamento de longo prazo

Após o primeiro ano, mantemos tomografia anual (ou a cada 6 meses em pacientes pediátricos). Proteção UV com óculos escuros por pelo menos 6 meses — idealmente como hábito vitalício. E, sobretudo: nunca coçar os olhos. Essa recomendação é vitalícia e é o principal fator para manter o efeito do tratamento.

O crosslinking é um procedimento com excelente perfil de segurança quando feito com indicação adequada e protocolo rigoroso. Os principais pontos de atenção pré e pós-operatórios são: dor moderada a intensa nos primeiros 2–3 dias (comparável a uma abrasão corneana); atraso na cicatrização epitelial em 3–5 dias; presença de haze transitório entre 1 e 12 meses; raros casos de reativação herpética (evitada por triagem); e um risco baixo, mas potencialmente grave, de ceratite infecciosa (bacteriana, herpética ou por Acanthamoeba).

Quando procurar atendimento imediato

• Dor intensa após 72 horas (o normal é melhora progressiva após o 3º dia);
• Piora súbita da visão não explicada pela reepitelização;
• Secreção purulenta ou olho muito vermelho;
• Febre ou sinais sistêmicos de infecção.

A complicação mais temida é a ceratite infecciosa, rara mas potencialmente grave. O protocolo rigoroso de pós-operatório e o acompanhamento próximo com o time de córnea reduzem o risco a valores muito baixos.

• Hansen LO, Garcia R, Torricelli AAM, Bechara SJ. Cost-Effectiveness of Corneal Collagen Crosslinking for Progressive Keratoconus: A Brazilian Unified Health System Perspective. Int J Environ Res Public Health. 2024;21(12):1569. doi:10.3390/ijerph21121569. PMC11675724.
• Hansen LO, Garcia R, Cresta FB, Torricelli AAM, Bechara SJ. Pediatric keratoconus epidemiology: a systematic scoping review. Int Ophthalmol. 2024;44(1):69. PMID 38347389.
• Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-A-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol. 2003;135(5):620-627. PMID 12719068.
• Wittig-Silva C, Whiting M, Lamoureux E, et al. A randomized controlled trial of corneal collagen cross-linking in progressive keratoconus: three-year results. Ophthalmology. 2014;121(4):812-821. PubMed 24393351.
• Caporossi A, Mazzotta C, Baiocchi S, Caporossi T. Long-term results of riboflavin ultraviolet A corneal collagen cross-linking for keratoconus in Italy: the Siena Eye Cross Study. Am J Ophthalmol. 2010;149(4):585-593. PMID 20138607.
• Mazzotta C, Stojanovic A, Romano V, et al. Long-term results of accelerated 9 mW corneal crosslinking for early progressive keratoconus: Siena Eye-Cross 2. Eye Vis. 2021;8(1):16. PMID 33931101.
• Godefrooij DA, de Wit GA, Uiterwaal CS, Imhof SM, Wisse RPL. Age-specific Incidence and Prevalence of Keratoconus: A Nationwide Registration Study. Am J Ophthalmol. 2017;175:169-172. PMID 28039037.
• Chan E, Chong EW, Lingham G, et al. Prevalence of Keratoconus Based on Scheimpflug Corneal Tomography in a Pediatric Population. Eye Contact Lens. 2024;50(3):121-125. PMID 38345011.
• Hashemi H, Heydarian S, Hooshmand E, et al. The Prevalence and Risk Factors for Keratoconus: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cornea. 2020;39(2):263-270. PMID 31498247.
• American Academy of Ophthalmology — EyeWiki. Corneal Collagen Cross-Linking. eyewiki.aao.org/Corneal_Collagen_Cross-Linking.
• Salomão MQ, Hofling-Lima AL, Ambrósio R Jr. Crosslinking enters public health armamentarium in Brazil (editorial). Arq Bras Oftalmol. 2016. SciELO.

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• D2 - Como se diagnostica o ceratocone - tomografia, BAD-D e mapa epitelial por OCT.
• D3 - Ceratocone pediátrico - por que é mais agressivo na criança e quando tratar.
• D4 - Lente escleral pro ceratocone - reabilita visão em ceratocone avançado.
• D5 - Anel intraestromal (técnica e indicação) - Keraring vs Ferrara, técnica com femtossegundo.
• D6 - Como se define a progressão do ceratocone - K1, K2, Kmax, paquimetria, critérios formais.
• D7 - Por que o ceratocone está aumentando no mundo - diagnóstico melhor + ambiente + telas.
• D8 - DALK x transplante penetrante (PKP) - tipos de transplante de córnea (autoria Dra. Nicole Bulgarão).
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• D10 - Fila de transplante Brasil x Holanda - por que o CXL nacional reduz transplantes.

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